一例罕见伴M蛋白κ和λ双克隆WM的诊断与探讨

淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）是伴浆样分化的小B细胞淋巴瘤，肿瘤细胞由小淋巴细胞、浆样淋巴细胞及浆细胞组成，免疫表型多为CD5-CD10-，常伴MYD88基因突变。华氏巨球蛋白血症（WM）指LPL侵犯骨髓且伴血清单克隆IgM型丙种球蛋白，占LPL的90%~95%。仅少数LPL患者血清单克隆免疫球蛋白类型为IgA、IgG或无单克隆成分，称为非WM型LPL。

在LPL中，双克隆M蛋白极为罕见。本文报道一例血清中存在罕见IgMκ与IgMλ双克隆M蛋白的特殊LPL/WM病例，同时进行病例分析和文献复习。

 

病史简介

患者，男性，70岁。因计划进行前列腺癌筛查，在常规检查中意外发现实验室指标异常，临床初步怀疑为浆细胞骨髓瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）。

 

 

实验室检查结果

【骨髓形态学】

骨髓增生活跃，粒、红两系比例减低。成熟红细胞呈缗钱状排列。成熟淋巴细胞比例显著增高，约占66%，以小淋巴细胞为主，可见少量浆样淋巴细胞。浆细胞约2%，为成熟浆细胞。

【流式细胞学】

检测到两群异常细胞：

• 单克隆B淋巴细胞群，占比约59.46%。免疫表型为CD19+CD20+CD22+CD5-CD10-CD103-cKappa+。
• 单克隆浆细胞群，占比约0.16%。免疫表型为CD38+CD19+CD56-cKappa+。

提示：符合淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）或CD5-CD10- 小B细胞淋巴瘤伴浆细胞分化。

 

【分子生物学】

基因突变检测：CXCR4 S338X基因热点突变阳性；MYD88 L265P基因突变阳性。

 

【免疫学】

1.        免疫固定电泳：

• 血清免疫固定电泳：琼脂糖凝胶电泳技术发现γ区IgM、κ、λ泳道存在致密条带，判定为IgMκ和IgMλ单克隆条带，存在双克隆M蛋白。

为排除免疫球蛋白聚合导致的假性双克隆，实验室采用巯基乙醇对标本进行解聚处理后复测，结果与初次一致，确认不存在蛋白聚合干扰。更换毛细管电泳技术进行免疫分型，结果与琼脂糖免疫固定电泳完全吻合。

琼脂糖凝胶电泳图

 

毛细管电泳图

 

• 尿液免疫固定电泳：琼脂糖凝胶电泳技术发现γ区κ泳道存在致密条带，判定为κ单克隆条带。

琼脂糖凝胶电泳图 

 

 

2.        蛋白电泳

• 血清蛋白电泳：γ区可见两个独立的单克隆峰，M蛋白总含量为8.3 g/L（其中IgMκ型4.8 g/L，IgMλ型3.5 g/L）。
• 尿液蛋白电泳：γ区可见一个单克隆峰，M蛋白含量为0.06 g/24h尿。

3.        免疫球蛋白及轻链定量

• 免疫球蛋白定量：IgM定量16.40g/L（参考区间0.4-2.3g/L），水平显著升高。
• 血清轻链定量：κ/λ比值正常。
• 血清游离轻链定量：κ/λ比值正常。

 

 

病例分析与文献复习

本例老年男性，骨髓细胞形态学示小淋巴细胞增生，可见浆样分化，伴少量浆细胞。成熟红细胞缗钱状排列明显，提示有球蛋白增高。流式细胞学检测到克隆性B细胞和克隆性浆细胞，符合LPL或CD5-CD10- 小B细胞淋巴瘤伴浆细胞分化的免疫表型特征，主要需鉴别LPL和边缘区淋巴瘤（MZL）。结合分子生物学中的MYD88和CXCR4基因突变，及血清免疫固定电泳中IgM克隆性条带，诊断为LPL/WM。较为罕见的是，血清免疫固定电泳显示存在IgMκ和IgMλ两条克隆性条带，即双克隆M蛋白。

电泳是发现双克隆现象的一线筛查工具。血清蛋白电泳（SPEP）通常表现为γ区或β-γ区同时出现两个狭窄的尖峰（即两条M蛋白峰）。免疫固定电泳（IFE）用于精准鉴定亚型，双克隆可表现为三种组合模式：相同重链不同轻链（如IgGκ+IgGλ）、不同重链相同轻链（如IgGκ+IgMκ）、不同重链不同轻链（如IgGκ+IgAλ)。本例患者表现为IgMκ和IgMλ，属于相同重链不同轻链的类型。

值得注意的是，血清电泳检测到的双克隆现象，与流式细胞学检测到的骨髓细胞的克隆性并不总是一致，这一现象在临床病例中已有报道。Kobe University Hospital¹报道了1例POEMS综合征患者，血清显示IgAκ和IgAλ双克隆，但骨髓中仅存在λ限制性单克隆浆细胞增殖。本例患者同样表现出血清双克隆与骨髓克隆性不一致的特征。血清免疫固定电泳显示IgMκ和IgMλ双克隆，但骨髓流式细胞学仅κ限制性表达。上述病例表明，血清双克隆与骨髓细胞克隆性不完全一致的现象确实存在，其机制可能涉及髓外克隆（克隆位于髓外病灶，骨髓未检出）、不同细胞系别来源差异（B细胞来源与浆细胞来源克隆并存）、良性反应性克隆与恶性克隆共存、或分泌型与非分泌型克隆共存（低分泌型克隆骨髓检出困难）等，但目前相关报道较少，尚未形成统一的机制共识。

关于双克隆的临床转归与治疗反应，Mayo Clinic²的一项大样本研究提供了重要数据：研究539例双克隆蛋白患者，在393例意义未明的单克隆丙种球蛋白病/意义未明的双克隆丙种球蛋白病（MGUS/BGUS）患者中，22例进展为冒烟型浆细胞骨髓瘤（SMM）（6例）、MM（11例）、系统性轻链型（AL型）淀粉样变性（3例）或WM（2例）；16例双克隆SMM患者中5例进展为MM。BGUS的年进展率约为1%，与单一单克隆蛋白MGUS相似。双克隆SMM的中位预估进展时间为2.6年，与单克隆SMM相当。双克隆MM患者中，对于病情进展并接受治疗的患者，两种M蛋白均对治疗产生应答；复发时，原有主M蛋白在疾病进展过程中仍保持主导地位（临床和实验室评估中，通常根据M蛋白峰的大小进行主次区分）。该研究表明，双克隆丙种球蛋白病的病程进展速率与单克隆MGUS和SMM相似，提示两种克隆在临床进展上相对独立，彼此间未必存在相互影响。基于此，在自然病程中，双克隆通常不会自发演变为单克隆；演变为单克隆更可能是一种治疗后的结果，而非自然转归的一部分。

LPL/WM出现双克隆M蛋白，且为IgMκ和IgMλ型，极为罕见，需与其它伴双克隆M蛋白的疾病进行鉴别，包括IgM型意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、IgM型MM、以及产生双克隆IgM蛋白的其它小B细胞淋巴瘤等。病理形态学、免疫表型和MYD88基因突变检查是鉴别的关键。

此外，CXCR4突变状态亦是治疗决策的重要依据。根据《华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤诊疗指南（2025年版）》，MYD88/CXCR4突变状况是制定个体化治疗方案的核心参考。该突变可影响共价BTK抑制剂疗效：携带CXCR4突变的患者对伊布替尼应答欠佳，但对泽布替尼疗效更优。

还需强调电泳中的双克隆与流式细胞学中的双克隆并非等同：前者是细胞产物，后者是细胞本身，二者不完全同步。电泳中的双克隆代表两种不同的异常免疫球蛋白分泌产物。流式中的双克隆代表两种不同的异常细胞群，可能是前体克隆发生分化偏离或伴有同型转换的克隆演化，提示同一种疾病；也可能是双克隆B细胞肿瘤的平行发生，提示两种独立的疾病。

 

 

参考文献：

1.     Ainai S, Komaki R, Muramae N, et al. Biclonal Gammopathy as a Misleading Indicator to Diagnose POEMS Syndrome: An Autopsy Case Report and a Review of the Literature. Cureus. 2022;14(5):e25153.

2.     Mullikin TC, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. Clinical characteristics and outcomes in biclonal gammopathies. Am J Hematol. 2016;91(5):473-475.

3.     NCCN Guidelines Version 3.2026. B-Cell Lymphomas.

4.     NCCN Guidelines Version 2.2026. Waldenström Macroglobulinemia/ Lymphoplasmacytic Lymphoma.

5.     淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南（2022年版） [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(8) : 624-630. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.08.002.

6.     B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识（2018年版）[J]. 中华血液学杂志,2018,39(5)：359-365.

7.      惰性B细胞淋巴瘤诊断与鉴别诊断中国专家共识（2025年版）[J]. 中华血液学杂志,2025,46(07)：601-610.

8.     中国医师协会血液科医师分会,等. 中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）[J]. 中华内科杂志,2024,63(12):1186-1195.

 

作者：樊褀、坎泽