如何准确识别和分类髓系肿瘤中的TP53突变

TP53突变见于10%-15%的髓系肿瘤，其等位基因状态是影响临床结局的关键因素，且多重突变患者预后较差。但由于TP53突变状态评估方法差异较大，导致不同文献报告的患者特征、疗效及生存率不尽一致。

Blood杂志发表的文章“A clinical guide to TP53 mutations in myeloid neoplasms”，回顾了评估TP53突变等位基因状态的方法，并为准确评估髓系肿瘤中TP53基因突变提供了建议。

 

髓系恶性肿瘤中TP53多重突变的起源

 

TP53是经典抑癌基因，通过二次打击机制导致肿瘤发生。第一次打击常是体细胞点突变，第二次打击可通过多种机制发生，包括：① 17号染色体上第二个TP53拷贝缺失（最常见）；② 第二个TP53等位基因获得额外点突变；③ 发生拷贝中性杂合性缺失（cnLOH），即剩余的野生型TP53等位基因被其突变体对应基因取代，导致突变型基因变成两个拷贝（图1）。

图1 TP53突变二次打击模式示意图

 

TP53单/多重突变对髓系肿瘤预后的影响

 

在MDS中，TP53多重突变患者预后较差，中位生存期仅6-12个月；而单突变患者的中位生存差异较大（7-30个月），主要源于识别cnLOH的方法不同（表1）。

在AML中，单突变与多重突变患者的预后差异并不明确，多项研究显示两者无显著差别（表1）。但需注意，这些研究中cnLOH检测较少，部分多重突变可能被误判为单突变，从而拉低了后者的生存数据。

 

表 1. 文献中TP53突变状态的定义及患者预后

 

如何准确识别TP53多重突变

对于初诊患者，推荐评估至少20个中期分裂相的染色体核型分析、17号染色体FISH，以及覆盖TP53第2至11外显子且最低检测限达2%的NGS检测。

文章提出的TP53突变髓系肿瘤患者诊断流程如图2所示。确认TP53突变后，以下三种情况可直接确认为多重突变：①伴有17号染色体或17p缺失；②存在两个及以上TP53突变；③TP53突变VAF＞55%。若无17号染色体异常，则建议进一步分析cnLOH状态，以确认是否为真正的单突变。

图2 TP53突变型髓系肿瘤患者的诊断评估

 

 

TP53 cnLOH的推荐检测方法

 

导致双等位基因丢失的cnLOH在髓系肿瘤中常见，但准确检测的技术（如全基因组/外显子测序、光学基因组图谱、染色体微阵列）在临床尚未普及。目前常用TP53突变的VAF进行推断：较高的VAF可推测为双等位基因失活（不同研究中VAF临界值不一，包括40%、55%、60%、65%）。然而，这种方法并不完全准确，已有研究显示相当比例的多重突变可能被误判为单突变（MDS中约21%，AML中约6%~12%）。

国际癌症联盟 (ICC) 建议使用全基因组测序、全外显子测序或染色体微阵列等方法检测TP53的cnLOH。表2整理了每种方法的在cnLOH检测中的性能与局限性。

 

表2. 检测TP53 cnLOH方法的优势与局限性

 

 

 

总结：

在TP53突变型髓系恶性肿瘤中，精准明确TP53突变等位基因状态至关重要。本文建立了一套临床适用的诊断流程，通过NGS panel测序与细胞遗传学检测，可识别出多数TP53多重突变患者。针对聚焦此类疾病的临床研究，建议联合检验中心，进一步精确分析TP53 cnLOH 状态。

 

 

见康华美提供的髓系肿瘤NGS检测项目

 

见康华美作为专业的医学检验实验室，目前已全面开展 TP53 基因突变检测项目，具体如下:

? 血液系统疾病全基因组测序

? 血液系统疾病全外显子测序(15/30G)

? 血液肿瘤相关变异筛查302基因(DNA+RNA)

? 血液肿瘤全面版302基因(突变+融合)

? 髓系白血病筛查114基因(突变+融合)

? 髓系肿瘤相关基因突变筛查(84基因)

? 髓系肿瘤相关基因热点突变筛查(40基因)

? AML相关基因突变筛查(70基因)

? AML诊断预后相关基因突变筛查(22基因)

? MDS相关基因突变筛查(67基因)

? MDS诊断预后相关基因突变筛查(25基因)

 

 

 

参考文献：

Urrutia S, Wong TN, Link DC. A clinical guide to TP53 mutations in myeloid neoplasms. Blood. 2025 Oct 30;146(18):2157-2167. doi: 10.1182/blood.2025029691. PMID: 40729726. 

 

作者：陈斌