2022年第5版《WHO造血与淋巴组织肿瘤分类》更新解读-成熟B细胞肿瘤（1）
表1. WHO造血及淋巴肿瘤分类，B细胞淋巴样增生和淋巴瘤-第5版相较于第4版修订版的变化（2）
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成熟B细胞肿瘤
成熟B细胞肿瘤包括12个家族，层次结构见表1所示。
瘤前病变和肿瘤性小淋巴增殖性疾病：
克隆性B细胞增多症（monoclonal B-cell lymphocytosis，MBL）和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）保持不变，而B-幼淋巴细胞白血病（B-PLL）不再作为一个独立类型。
第五版WHO分类MBL包括三种亚型：
a. 低计数MBL或克隆性B细胞增生：克隆性CLL/SLL表型B细胞计数低于0.5×109/L，无其他诊断为B淋巴细胞增殖性疾病的特征。这一阈值是基于人群与临床队列比较研究的结果。
b. CLL/SLL型MBL：单克隆CLL/SLL表型B细胞计数≥0.5×109/L，外周血B细胞计数小于5×109/L，没有其他可以诊断为CLL/SLL的特征。B细胞计数可以为任意小于5×109/L的值，但与B细胞计数在5~10×109/L之间的个体相比，该类患者很少需要治疗。
c. 非CLL/SLL型MBL：克隆性非CLL/SLL表型的B细胞增多并无其他成熟B细胞肿瘤的诊断体征或特征。大多数病例与边缘区（MZ）起源的特征一致。
MBL所有亚型的临床特征均为免疫功能障碍，如对疫苗反应不佳和感染风险增加。在CLL的诊断中，CD5、CD19、CD20、CD23以及细胞表面或胞质κ和λ轻链是必要指标，CD10、CD43、CD79b、CD81、CD200和ROR1在与其他小B细胞淋巴瘤/白血病鉴别诊断中有辅助诊断作用。除了检测del(11q)、del(13q)、del(17p）和12号三体外，TP53突变分析、免疫球蛋白基因重链可变区（IGHV）体细胞超突变（SHM）分析和B细胞受体分析都是全面评估CLL/SLL预后的关键。在靶向治疗的背景下，复杂核型、BTK、PLCG2和BCL2突变状态也是必要的额外检测。IGHV突变、TP53突变状态、年龄、临床分期和β2-微球蛋白水平均包括在CLL国际预后指数（CLL-IPI）中。在疾病转化中，建议使用术语“Richter转化”来代替“Richter综合征”。
第四版修订版WHO中的B-幼淋巴细胞白血病（B-PLL）由于其异质性，在第五版WHO中不再单独分类。具有B-PLL特征的病例被归入：（1）套细胞淋巴瘤变异型，其特征是存在IGH::CCND1；（2）CLL/SLL进展的幼淋巴细胞白血病，定义为骨髓和/或外周血中非套细胞的CD5+肿瘤性幼稚B细胞＞15%；（3）其他类型，现在被归类为“伴突显核仁的脾B细胞淋巴瘤/白血病”。
脾B细胞淋巴瘤和白血病：“伴突显核仁的脾B细胞淋巴瘤/白血病”一词取代了“毛细胞白血病变异型”和“CD5阴性B幼淋巴细胞白血病”。
第五版WHO中的脾B细胞淋巴瘤和白血病家族包括毛细胞白血病（HCL）、伴突显核仁脾B细胞淋巴瘤/白血病（SBLPN）、脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤（SDRPL）和脾边缘区淋巴瘤（SMZL）（图1）。与第四版修订版WHO不同，SBLPN和SDRPL现在被单独分类，前者的命名有所变化。毛细胞白血病是一种成熟的B细胞肿瘤，具有独特的临床病理特征，≥95%的病例具有BRAF p.V600E体细胞突变。其他脾脏小B细胞淋巴瘤通常缺乏BRAF突变。
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图1.WHO分类修订版第4版和当前第5版中命名和定义的脾脏B细胞淋巴瘤之间的关系总结。一些以前被归类为B幼淋巴细胞白血病的病例实际为（母细胞样）套细胞淋巴瘤（第四版修订版WHO中已指出）或CLL的幼淋进展。第四版修订版WHO分类为CLL/SLL伴≥15%幼淋巴细胞的病例现在被分类为CLL进展的幼淋巴细胞白血病，在第五版WHO中，幼淋巴细胞<15%的病例仍为CLL/SLL。其余病例现更名为“伴突显核仁的脾B细胞淋巴瘤/白血病”（SBLPN），这一类型包含了以前归类为毛细胞白血病变异型（HCLv）的病例和非常罕见的具有相似的形态学特征的脾边缘区淋巴瘤。应该注意的是，若无法获得脾脏切除标本，则可能无法区分各种实体。
新的分类伴突显核仁的脾B细胞淋巴瘤/白血病（SBLPN）取代了以前的“毛细胞白血病变异型”，毛细胞白血病变异型在生物学上不同于HCL，尽管肿瘤细胞可能类似于HCL的“毛细胞”。此外，根据，SBLPN还纳入了第四版修订版WHO中CD5阴性B幼淋巴细胞白血病（B-PLL）的所有病例。虽然文献中的数据不能直接推断其为新的类别，但SBLPN是罕见的，约占慢性淋巴增殖性疾病的0.4%，主要影响老年患者。SBLPN肿瘤细胞有明显的核仁，且HCL相关标记物CD25、AnnexinA1、TRAP和CD123均阴性，其病程比HCL更具侵袭性，对克拉屈滨单药治疗耐药。最近研究表明，克拉屈滨与利妥昔单抗或苯达莫司汀联合使用可改善疗效。
脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤（SDRPL）有一些与HCL和SBLPN特征重叠，但可以通过仔细评估形态学和免疫表型特征来区分。流式CD200与CD180的平均免疫荧光强度比值＜0.5，在鉴别SDRPL与HCL、SMZL、SBLPN中显示出较好的效能。这一分类最可靠的检测是脾脏病理活检，如不能行脾脏活检，骨髓检查SDRPL的特征是窦腔内增生为主，而SMZL和SBLPN在骨髓中可见不同增生模式，HCL则是典型的弥散性增生伴网硬蛋白纤维化。但是没有脾脏活检，精准的区分常是不可能或比较困难的。
淋巴浆细胞淋巴瘤：IgM问题
第五版WHO分类中包含两种淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）亚型，最常见的是IgM- LPL/Waldenström巨球蛋白血症（WM）型。非WM型LPL约占LPL的5%，包括：（1）具有IgG或IgA单克隆蛋白的LPL，（2）不分泌性LPL，（3）没有骨髓受累的IgM LPL。
基于是否存在MYD88 p.L265P突变，IgM LPL/WM型分为两个分子亚型，该突变是绝大多数LPL（>90%）的致病性驱动突变。MYD88 p.L265P突变有助于与伴浆细胞样分化的淋巴结和淋巴结外边缘区淋巴瘤（MZL）以及多发性骨髓瘤的鉴别诊断。除罕见的MZL外，后两种疾病通常缺乏MYD88 p.L265P突变，除罕见的MZL存在该基因突变。CXCR4突变在LPL中发生率高达40%，通常与MYD88突变同时发生。对于考虑使用BTK抑制剂治疗的患者应该进行CXCR4突变检测，因为该突变不仅与较短的无治疗生存期有关，而且与伊布替尼治疗的耐药性相关。