2022年第5版《WHO造血与淋巴组织肿瘤分类》更新解读-组织细胞/树突状细胞肿瘤及髓系肿瘤易感的遗传性肿瘤综合征
组织细胞/树突状细胞肿瘤
该类肿瘤在分类中位列髓系肿瘤之后，认为它们源自产生单核细胞/组织细胞/树突状细胞的共同髓系祖细胞。
新版本的主要变化包括：
(1) 将克隆性浆细胞样树突状细胞（pDC）纳入该类别；(2) 将滤泡树突状细胞肉瘤和成纤维网状细胞瘤单独分类；(3) 纳入罗道病 (RDD) 和 ALK 阳性组织细胞增生症。由淋巴基质细胞产生的肿瘤，如滤泡树突细胞肉瘤和成纤维细胞网状细胞肿瘤，被归入新章节“淋巴组织基质源性肿瘤”中。
表14. 树突状细胞和组织细胞肿瘤
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浆细胞样树突状细胞肿瘤：识别与髓系肿瘤相关的克隆增殖，改进/更新了母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤诊断标准
近期数据表明，与髓系肿瘤相关的成熟浆细胞样树突细胞增殖 (MPDCP) ，在确定的髓系肿瘤中，具有低级别形态学的pDCs克隆增殖。骨髓增殖型CMML患者骨髓中可见克隆性MPDCP细胞聚积，并伴有RAS通路激活突变。AML患者可发生克隆性增殖的pDCs (pDC-AML)，并与CD34+原始细胞具有相同的突变背景，并且常与RUNX1突变相关。母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤的诊断流程基本不变，重点是免疫表型诊断标准。
表15. 母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤的免疫表型诊断标准
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树突状和组织细胞肿瘤：罗道病和ALK阳性组织细胞增生症为新的亚型
近年来，人们对组织细胞增生症/组织细胞肿瘤的分子遗传学有了更多了解。特别是朗格汉斯细胞组织细胞增生症/肉瘤、Erdheim-Chester 病、幼年型黄色肉芽肿、罗道病和组织细胞肉瘤，通常表现出 MAPK 通路基因的突变，例如BRAF、ARAF、MAP2K1、NRAS和KRAS，尽管不同疾病突变频率差异很大，但不同组织细胞增生症和组织细胞肿瘤具有一致的遗传学背景。ALK 阳性组织细胞增生症的MAPK通路异常更加频繁，这是介导 ALK 活化的信号通路之一。对基因改变的认识具有重要的治疗意义，可以针对活化的信号通路进行治疗，例如使用BRAF和MEK抑制剂。
罗道病具有独特的临床病理特征，即典型的S100阳性的大组织细胞呈现“伸入运动”，加上MAPK通路基因频繁的功能获得性突变，提示为肿瘤性病程，也为该疾病的靶向治疗研究提供了理论依据。
ALK 阳性组织细胞增生症，具有多样的临床病理学特征，但均有ALK 基因易位（最常见融合基因KIF5B :: ALK）和对 ALK 抑制剂治疗具有良好的疗效。涉及肝脏，脾脏和/或骨髓的多系统病变，通常发生在婴儿期，患者病程较长，通过自发或化疗缓慢缓解。其他多系统和单系统病例可发生在任何年龄段，最常见的是中枢/外周神经系统和皮肤；该疾病经全身治疗和/或手术治疗后预后良好。ALK阳性组织细胞增生症的组织细胞表现为大的椭圆形细胞、泡沫样细胞和梭形细胞，有些伴有多核(包括杜顿巨细胞)或“伸入运动”。也就是说，该疾病单靠形态学不能确诊，并且与幼年型黄色肉芽肿以及罕见的罗道病有很多的重叠。因此，生建议对不符合特定类型的组织细胞增殖进行ALK免疫染色，筛查ALK阳性组织细胞增症。
在大多数情况下，树突状细胞/巨噬细胞肿瘤可分为朗格汉斯细胞组织细胞增生症/肉瘤、细胞类型不确定的树突状细胞肿瘤、指突状树突细胞肉瘤或组织细胞肉瘤。但还是有一些罕见的病例显示出重叠或混合的特征，无法进行精确的分类。
在组织细胞肿瘤中，有一部分病例与先前的淋巴瘤/白血病相关或继发于先前的淋巴瘤/白血病，最常见的是滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和T-或B-ALL。由于这些组织细胞肿瘤通常表现出与淋巴瘤/白血病相同的克隆标记和/或标志性遗传学改变，研究者提出了一种“转分化”机制来解释这一现象。此外，组织细胞肿瘤和相关的淋巴瘤/白血病往往表现出各自独有的其他遗传学改变，这表明异向分化或转分化发生于同一淋巴祖细胞克隆。组织细胞增多有时也与骨髓增殖性肿瘤相关，与CD34+髓系祖细胞和克隆性造血 (CH) 有相同的突变。
组织细胞/树突状细胞肿瘤诊断更新要点：
* 组织细胞/树突细胞肿瘤被重新分组，位于髓系肿瘤分类之后，因为它们的起源相近。
* 重新定义成熟的pDC增殖，强调其与基础的髓系肿瘤具有共同的克隆性。该分类可能在未来的版本中发生改变。
* BPDCN的诊断标准进行了细化。
新增ALK 阳性组织细胞增生症作为一个新分类亚型。
髓系肿瘤易感的遗传性肿瘤综合征
范可尼贫血 (Fanconi anaemia) 是一种异质性疾病，由BRCA-Fanconi DNA修复途径的胚系变异引起（≥21个基因），导致染色体断裂和对DNA交联剂治疗敏感。临床特征包括先天性异常、骨髓衰竭和癌症易感性。根据原始细胞百分比、血细胞减少和染色体异常新分为5类。粒细胞生成异常和巨核细胞生成异常是疾病进展的组织学指标。异体造血干细胞移植治疗有效。
RAS病 (RASopathies) 涵盖了与RAS丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路基因变异相关的一组不多样、复杂的多系统疾病。RAS病中的髓系肿瘤涉及 MAPK 过度激活，导致髓系细胞增殖。对疑似患有RAS病的患者进行NF1、NRAS、KRAS、PTPN11 和 CBL基因检测很重要，并且有助于从大量病例中诊断幼年型粒单核细胞白血病 (JMML)。诊断标准包括与RAS通路相关基因的致病突变和/或提示有RAS病的经典临床表型。
浆细胞样树突状细胞肿瘤：识别与髓系肿瘤相关的克隆增殖，改进/更新了母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤诊断标准
近期数据表明，与髓系肿瘤相关的成熟浆细胞样树突细胞增殖 (MPDCP) ，在确定的髓系肿瘤中，具有低级别形态学的pDCs克隆增殖。骨髓增殖型CMML患者骨髓中可见克隆性MPDCP细胞聚积，并伴有RAS通路激活突变。AML患者可发生克隆性增殖的pDCs (pDC-AML)，并与CD34+原始细胞具有相同的突变背景，并且常与RUNX1突变相关。母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤的诊断流程基本不变，重点是免疫表型诊断标准。
表15. 母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤的免疫表型诊断标准