2022年第5版《WHO造血与淋巴组织肿瘤分类》更新解读-继发性髓系肿瘤及伴嗜酸粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合的髓系/淋系肿瘤
继发性髓系肿瘤
这是一组新的疾病亚型，包括了一些已知易感因素导致的疾病
细胞毒性治疗后或胚系易感性相关的继发髓系肿瘤归入此类。MPN转化的AML仍归为MPN，而 MDS 和 MDS/MPN转化的AML则归为AML-MR（见前文）。
重新规划这个分类是考虑到两个重要因素：（1）新分类的框架具有扩展性，可纳入新发现的胚系易感性相关的髓系肿瘤；(2) 将细胞毒性治疗后继发的髓系肿瘤进行分类，对临床和患者均有重要意义。随着癌症患者生存期的延长，以及继发性髓系肿瘤等治疗并发症的发生率增加，将“细胞毒性治疗后”和“与胚系基因变异相关”作为疾病属性纳入到疾病分类中日趋重要，例如：细胞毒性治疗后的AML伴KMT2A基因重排，胚系RUNX1基因变异相关的MDS伴低原始细胞。
细胞毒性治疗后的髓系肿瘤：命名更加精确并纳入了新的细胞毒药物种类
分类方法与旧版本相同，该类别包括因其他疾病而接受细胞毒性治疗（DNA损伤相关药物）的患者出现的 AML、MDS 和 MDS/MPN。细胞毒性治疗后髓系肿瘤 (MN-pCT) 的诊断不仅需要满足髓系肿瘤的标准，还需要有针对其他肿瘤的化疗或放疗的病史。如果患者符合上述诊断标准，即使出现“新的分子特征”，例如NPM1基因突变等，仍应归入此类，因为“细胞毒性治疗后”是以病史作为命名依据。
使用PARP1抑制剂可以作为MN-pCT相关的治疗史，而使用甲氨蝶呤则被排除在MN-pCT相关的治疗史之外。在诊断这类髓系肿瘤时，建议尽可能详细说明髓系肿瘤的类型，并附加“细胞毒药物治疗后”信息，例如细胞毒性治疗后CMML。
大多数 AML-pCT 和 MDS-pCT 与 TP53 突变有关。此类患者的预后通常因双等位基因（多次打击，≥2个TP53突变）TP53改变而更差，或伴随 17p/TP53 缺失或拷贝数中性LOH。其他不太常见的突变包括PPM1D基因和DNA损伤修复基因，上述基因突变时，尚需筛查胚系易感性。
与胚系易感性相关的髓系肿瘤
与胚系易感性相关的髓系肿瘤包括AML、MDS、MPN 和 MDS/MPN，发生在遗传性髓系恶性肿瘤风险较高的个体中，范可尼贫血、唐氏综合征和 RAS 病患者中出现的髓系肿瘤将在后面专门的章节中讲述。遗传咨询和家族史评估是患者诊断评估必不可少的部分。
*P：致病性变异，LP：可能致病性变异。
继发性髓系肿瘤更新要点：
*细胞毒性治疗 (MN-pCT) 后的髓系肿瘤 (MDS、MDS/MPN和AML) 需要全面的诊断检查；该命名取代了“治疗相关”。
*将PARP1抑制剂治疗作为MN-pCT的标准病史之一。
*与胚系易感性相关的髓系肿瘤的新诊断标准具有可扩展性，以适应未来的改进和新发现。
伴嗜酸粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合的髓系/淋系肿瘤
伴嗜酸粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合的髓系/淋系肿瘤 (MLN-TK) 是由编码特定酪氨酸激酶的基因重排导致产生融合蛋白，其中激酶结构域被组成型激活，导致细胞信号传导失调，从而促进增殖。这些BCR::ABL1阴性疾病因其独特的临床病理学特征和对TKI治疗的敏感性而早已得到认可，涵盖了广泛的组织学类型，包括 MPN、MDS、MDS/MPN、AML和MPAL，以及B或T急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤 (ALL)。髓外病变很常见。虽然嗜酸粒细胞增多是一种常见且显著的特征，但在某些疾病中也可能不存在。
就诊断层次而言，MLN-TK的诊断取代了其他髓系和淋系肿瘤以及SM。在某些情况下，在 MDS 或 MDS/MPN 等髓系肿瘤疾病进程中或在MPN急变时，需要获得明确的MLN-TK遗传异常。在做出CEL诊断之前必须排除 MLN-TK。
表10. 伴嗜酸粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合的髓系/淋系肿瘤的遗传异常。
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大多数与PDGFRA基因重排相关的 MLN-TK 病例具有 4q12 的细胞遗传学隐匿性缺失，导致FIP1L1 :: PDGFRA，但也存在涉及其他伴侣基因的PDGFRA融合。PDGFRB重排的病例最常见于 t(5;12)(q32;p13.2) ，导致ETV6 :: PDGFRB。但也发现了其他30 多个伴侣基因。FGFR1重排病例可表现为慢性粒细胞白血病或 B系、T系、髓系或混合表型起源的急变期疾病，通常伴有嗜酸粒细胞增多。典型的细胞遗传学特征是染色体 8p11 的畸变。检测到了 JAK2重排与其他基因（PCM1 以外）的融合产物，支持MLN-TK伴JAK2重排作为一类单独的类型。具有FLT3融合基因的案例特别罕见，由涉及染色体 13q12.2 的重排引起。表现为MPN合并髓系肉瘤或T-ALL伴嗜酸粒细胞增多，但疾病特征和表型可能是多样的。伴ETV6 :: ABL1的 MLN-TK应与伴ETV6 :: ABL1的 B-ALL 进行区分。
伴PDGFRA或PDGFRB重排的MLN-TK经TKI（尤其是伊马替尼）治疗，生存期显著改善。相比之下，伴FGFR1、JAK2和FLT3融合以及ETV6::ABL1的患者对新一代 TKI 具有各异的敏感性，在大多数情况下只有通过异基因造血干细胞移植才能实现长期无病生存。
涉及酪氨酸激酶基因的其他不太常见的特定遗传学改变归入MLN-TK中的MLN-TK伴其他明确的酪氨酸激酶融合基因亚型，需要进一步积累数据。
伴嗜酸粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合的髓系/淋系肿瘤更新要点：
*该类疾病重新命名为伴嗜酸粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合（MLN-TK）的髓系/淋系肿瘤。
*增加了伴有JAK2重排、FLT3重排和ETV6 :: ABL1融合的新类型。
*MLN-TK 伴其他明确的酪氨酸激酶基因融合亚型分类可纳入一些新的遗传学改变。